NKÜ TIP NÖROLOJİ ANABİLİM DALI • AKADEMİK SEMİNER SAATİ

STROKE (AHA/ASA) • 2022;53:728–738

00:00

KLİNİK VE POPÜLASYON BİLİMLERİ • LANDMARK ÇALIŞMA

Serebral Venöz Tromboz Tedavisinde
Doğrudan Oral Antikoagülanlar (DOAK) ile Warfarin Karşılaştırması

ACTION-CVT: Çok Merkezli Uluslararası Konsorsiyum Çalışması (ABD, Avrupa, Yeni Zelanda)

Sunan

Dr. Esma Evgin

Tekirdağ Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi • Nöroloji ABD Asistan Hekimi

Yazışma Yazarı

Shadi Yaghi, MD, FAHA

Department of Neurology, Brown Medical School, ABD

OLGUKURGUSAL ÖRNEK • VİZİT

CANLI OYLAMA

00:00

Vizitte yeni hasta: warfarin mi, DOAK mı?

Oral tedaviye geçiş zamanı. Salonun oyu ne yönde?

28 yaş, kadın • 5 gündür artan baş ağrısı
Bir kez jeneralize tonik-klonik nöbet
MR venografi: superior sagittal + sağ transvers sinüste dolum defekti
BT: küçük hemorajik venöz enfarkt
Gebe değil • APS yok • aktif kanser yok
Parenteral heparin başlandı

WARFARİN0tıkla veya 1

DOAK0tıkla veya 2

PATOFİZYOLOJİ DURAL VENÖZ SİNÜS ANATOMİSİ & TROMBÜS OLUŞUMU

Klinik Giriş

00:00

Klinik Arka Plan: SVT Neden Özel Bir Antikoagülasyon İster?

Dural sinüs hemodinamiği, intrakraniyal basınç artışı ve kanama riski ikilemi

Dural Venöz Sinüs Dolaşımı & Trombüs Odakları

Trombüs venöz hipertansiyon → vazojenik ödem → hemorajik enfarkt zincirini tetikler.

Kılavuzlar ve Geleneksel Yaklaşım

AHA/ASA ve ESO kılavuzları akut dönemde parenteral antikoagülasyonu (DMAH/UFH), ardından oral K Vitamini Antagonisti (Warfarin) ile 3-12 ay devamı önerir.

Warfarin'in Yarattığı Pratik Engeller

Genç, çalışan ve doğurganlık çağındaki hastalarda sıkı INR takibi zorluğu.
Dar terapötik pencere: Subterapötikte rekürrens riski, supraterapötikte majör İKK tehdidi.
SVT hastalarının %35'inde başlangıçta dahi İKK mevcuttur; hemostatik güvenlik hayati önem taşır.

FARMAKOLOJİ ETKİ MEKANİZMASI: FAKTÖR Xa / IIa İNHİBİSYONU VS VKA

Farmakodinamik

00:00

Mekanizma: DOAK Neden Üstün Bir Aday?

Koagülasyon kaskadında seçici hedefler ve farmakokinetik avantajlar

Doğrudan Oral Antikoagülanlar (DOAK)

Hedefe Yönelik Kaskad Blokajı:

• Faktör Xa İnhibitörleri: Apiksaban, Rivaroksaban, Edoksaban
• Direkt Trombin (FIIa) İnhibitörü: Dabigatran

Sabit Doz & Hızlı Başlangıç: 2-4 saatte pik plazma konsantrasyonu (köprüleme ihtiyacı minimal).
Rutin İzlem Yok: INR kan tahlili zorunluluğu yoktur.
Düşük İntrakraniyal Kanama: Beyin parankiminde hemostatik doku faktörünü Warfarin kadar baskılamadığı için İKK riski belirgin düşüktür.

Warfarin (K Vitamini Antagonisti)

Yaygın Enzim Baskılanması:

• VKORC1 İnhibisyonu: Faktör II, VII, IX, X ve Protein C & S sentezini bloke eder.

Geç Başlangıç: Terapötik düzeye (INR 2.0–3.0) ulaşmak 4-7 gün sürer, parenteral köprüleme (DMAH) şarttır.
Yüksek Dalgalanma: Diyet (yeşil sebzeler), alkol ve antibiyotiklerle dramatik etkileşimler gösterir.
Terapötik Aralıkta Kalma Zorluğu (TTR): Gerçek yaşamda hastaların %40'ı subterapötik veya toksik aralıkta kalmaktadır.

LİTERATÜR BOŞLUĞU RESPECT-CVT ÇALIŞMASI VE METODOLOJİK YETERSİZLİKLER

Bilimsel Gerekçe

00:00

Kanıt Boşluğu: Neden Yeni Bir Kohorta İhtiyaç Vardı?

Tek randomize klinik çalışma olan RE-SPECT CVT'nin sınırları ve gerçek yaşam ihtiyacı

RE-SPECT CVT Çalışması (JAMA Neurol. 2019)

Dabigatran 150 mg BID ile Warfarin'i karşılaştıran ilk randomize prospektif çalışma (n=120):

Sonuç: İki grup arasında venöz nüks ve majör kanama açısından istatistiksel fark bulunamadı.
Kritik Zayıflık (Underpowered): Kohortta toplamda yalnızca 2 rekürren VTE ve 3 majör kanama gerçekleştiği için çalışma iki ilacın klinik üstünlüğünü veya denkliğini saptayacak istatistiksel güce sahip değildi.
Kısıtlı DOAK Deneyimi: Yalnızca Dabigatran test edildi; klinikte en sık yazılan Faktör Xa inhibitörleri (Apiksaban, Rivaroksaban) kapsama alınmadı.

ACTION-CVT Konsorsiyumu Çözümü

Bu belirsizliği aşmak için çok merkezli, uluslararası ve geniş ölçekli gerçek yaşam verisi hedeflendi:

Yüksek İstatistiksel Güç: 845 hasta ile literatürün açık ara en büyük serisi.
Tüm DOAK Sınıfları: Apiksaban (%66.6), Rivaroksaban (%18.2) ve Dabigatran (%13.5).
Hem Klinik Hem Radyolojik Takip: Yalnızca nüks/ölüm değil, objektif venöz sinüs rekanalizasyonu (n=525) taranmıştır.

METODOLOJİ ACTION-CVT KONSORSİYUMU VE KRİTİK DIŞLAMA KRİTERLERİ

Protokol Detayları

00:00

ACTION-CVT Tasarımı: 27 Merkez ve Katı Kriterler

Endikasyon yanlılığını (Indication bias) sıfırlamak için uygulanan metodolojik filtreler

Konsorsiyum Mimarisi

27 Büyük İnme Merkezi: ABD, İsviçre (Bern, Basel), İtalya (Perugia) ve Yeni Zelanda.
Zaman Aralığı: 1 Ocak 2015 – 31 Aralık 2020 (6 yıllık ardışık kohort).
Doğrulama: ICD-9 ve ICD-10 kod taramasını takiben tüm MR/BT venografiler bağımsız nörologlarca doğrulanmıştır.
Uzun Soluklu Takip: Ortanca 345 gün klinik takip; hastaların %84.3'ünde ≥90 gün eksiksiz takip.

Zorunlu Klinik Dışlama Nedenleri

Hekimin antikoagülan seçme özgürlüğünün olmadığı tablolar baştan elenmiştir:

Antifosfolipid Antikor Sendromu (APS): DOAK'lar arteriyel nüksü artırdığı için Warfarin zorunludur (n=11 dışlandı).
Aktif Malignite (Kanser): Kanser ilişkili VTE'de DOAK/DMAH öncelikli protokol olduğundan dışlandı (n=67).
Gebelik: Oral antikoagülanlar (özellikle Warfarin embriyopatisi) mutlak kontrendikedir (dışlandı).
Oral Tedavi Almayanlar: n=102 dışlandı.

1025

Taranan SVT Vakası

- 180

Kriter Dışı Dışlanan

845

Etkinlik & Güvenlik Analizi

525

Radyolojik Rekanalizasyon

POPÜLASYON HASTA DAĞILIMI VE KULLANILAN DOAK ALT TİPLERİ

Şekil 1 Analizi

00:00

Kohort Dağılımı ve Seçilen DOAK Rejimleri

845 hastanın tedavi kollarına ayrılışı ve hekimlerin DOAK tercihleri

Klinisyenin DOAK Tercihleri

Çalışmada DOAK alan hastaların büyük çoğunluğunda Faktör Xa blokeri Apiksaban kullanılmıştır:

Apiksaban (n = 271) %66.6

Rivaroksaban (n = 74) %18.2

Dabigatran (n = 55) %13.5

Diğer / Kombine (n = 7) %1.7

TABLO 1 DEMOGRAFİK PROFİL VE BAŞVURU KARAKTERİSTİKLERİ

Klinik Karşılaştırma

00:00

Başlangıç Özellikleri: Gruplar Denk mi?

Yalnızca DOAK (n=279) ile Yalnızca Warfarin (n=438) alan hastaların karşılaştırması

Değişken / Parametre	DOAK (n = 279)	Warfarin (n = 438)	P Değeri	Klinik Değerlendirme
Yaş (yıl), ortalama ± SS	46.1 ± 17.4	44.3 ± 16.1	0.146	Tipik genç erişkin popülasyon (fark yok)
Cinsiyet, Kadın, % (n)	%67.4 (188)	%63.0 (276)	0.233	Belirgin kadın hakimiyeti dengeli
Geçirilmiş VTE Öyküsü	%15.4 (43)	%6.6 (29)	<0.001	DOAK grubunda tromboz riski daha yüksek
Oral Kontraseptif (OKS)	%23.4 (65)	%27.6 (117)	0.213	Hormonal etiyoloji dengeli dağılmış
Klinik: Baş Ağrısı	%80.6 (225)	%76.4 (333)	0.179	En sık görülen başvuru şikayeti
Klinik: Nöbet / Fokal Defisit	%22.6 / %39.8	%24.9 / %38.7	0.471 / 0.766	Nörolojik defisit dağılımı farksız
Başlangıçta İntrakraniyal Kanama	%37.8 (105)	%36.4 (158)	0.713	Hastaların 1/3'ünde başlangıçta İKK mevcut
Akut Parenteral DMAH Kullanımı	%33.3 (93)	%77.9 (341)	<0.001	Warfarin grubunda köprüleme ihtiyacı belirgin

*Not: Geçirilmiş VTE ve DMAH kullanımındaki bu farklılıklar, ileri aşamada IPTW Cox çok değişkenli modellerinde düzeltilmiştir.

BİYOİSTATİSTİK YANLILIK KONTROLÜ VE IPTW DÜZELTME MODELLERİ

Metodolojik Titizlik

00:00

İstatistiksel Titizlik: Yanlılıklar Nasıl Engellendi?

Retrospektif gözlemsel kohortlarda 'Endikasyon Yanlılığı'nı kırmak için uygulanan yöntemler

1. IPTW Ağırlıklandırması

Inverse Probability of Treatment Weighting: Her hastanın bazal özelliklerine göre DOAK alma olasılığı hesaplanmış, bu değerin tersi ağırlık olarak atanmıştır.

Böylece tedavi kolları arasındaki dengesizlikler matematiksel olarak silinmiş ve sözde-randomize (pseudo-randomized) bir kohort oluşturulmuştur.

2. Kademeli Cox Regresyonu

Merkez kümeleme etkisini (Cluster frailty) içeren çok değişkenli modeller kurulmuştur:

Model 1: Temel risk faktörleri (Yaş, cinsiyet, başlangıç İKK, derin SVT yerleşimi).
Model 2 (Tam Düzeltilmiş): Model 1 + tek değişkende anlamlı çıkan tüm faktörler (DMAH, VTE öyküsü, pozitif AFA).

3. Duyarlılık Testleri

Bulguların sağlamlığını test etmek amacıyla:

Birebir Propensity Score Matching (Kaliper 0.05).
Asemptomatik İKK vakalarının analize etkisi.
0-90 gün ile >90 gün nüks zaman pencereleri.
COVID-19 pozitif vakaların elenmesi.

Biyoistatistiksel Çıkarım: Bu ileri düzey düzeltme modelleri, ACTION-CVT'nin kanıt düzeyini klasik retrospektif serilerin çok üzerine taşımaktadır.

BULGULAR: ETKİNLİK PRİMER SONLANIM NOKTASI: TEKRARLAYAN VENÖZ TROMBOZ

Trombotik Nüks Analizi

00:00

Primer Etkinlik: Tekrarlayan Venöz Tromboz

SVT nüksü, trombüs progresyonu veya sistemik VTE (DVT/PE) insidansı

100 HASTA-YILI BAŞINA NÜKS ORANI

DOAK: 5.26 Warfarin: 5.87

Kaba insidansta fark yok (p = 0.61)

TAM DÜZELTİLMİŞ MODEL (Model 2 IPTW Cox)

aHR: 0.94 [%95 GA: 0.51 – 1.73]

P = 0.84 (Tam Eşdeğer Etkinlik)

Klinik Alt Analizler ve Yorum

Geniş Kapsamlı Nüks Tanımı: Çalışmada hem yeni gelişen de novo SVT'ler hem de mevcut trombüsün uzanımı (ilerlemesi) nüks kabul edilmiştir.
Zaman Dilimi Analizi: Antikoagülasyonun ilk 90 günündeki nüksler (aHR: 1.13, p=0.80) ile 90 günden sonraki nüksler (aHR: 0.94, p=0.91) farksızdır.
Erken Dönem: İlaç başlangıcındaki ilk 2 ve 4 haftalık kritik fazda dahi fark saptanmamıştır.
Sonuç: DOAK'lar, venöz re-trombozu ve enfarkt genişlemesini önlemede Warfarin kadar güçlü bir koruma sağlamaktadır.

BULGULAR: GÜVENLİK MAJÖR KANAMA VE İNTRAKRANİYAL HEMORAJİ RİSKİ

MANŞET BULGU

00:00

Güvenlik Zirvesi: Majör Kanamada %65 Anlamlı Risk Azalması

Oral tedavi altındayken gelişen yeni/kötüleşen intrakraniyal ve ekstrakraniyal kanamalar

TAM DÜZELTİLMİŞ MODEL (Model 2 IPTW Cox)

aHR: 0.35

%95 GA: [0.15 – 0.82] • P = 0.02

DOAK kullanımı, Warfarin'e kıyasla majör hemoraji tehlikesini neredeyse 3 kat azaltmaktadır.

KAFA İÇİ KANAMA (İKK) İNSİDANSI (100 hasta-yılı)

DOAK: 1.52 Warfarin: 3.51 p = 0.05

EKSTRAKRANİYAL MAJÖR KANAMA (100 hasta-yılı)

DOAK: 0.91 Warfarin: 1.15 p = 0.64

Semptomatik İKK Duyarlılık Analizi:

Asemptomatik mikronodüller çıkarılıp yalnızca semptomatik İKK'lar incelendiğinde de güvenilirlik korunmuştur: aHR: 0.40 [%95 GA: 0.16–0.995; p=0.049].

RADYOLOJİ VENÖZ SİNÜS REKANALİZASYONU VE LÜMEN AÇIKLIĞI

Radyolojik Sonlanım

00:00

Radyolojik Başarı: Venöz Rekanalizasyon Oranları

Kontrol venöz anjiyografi/MRV verileri (n=525, ortanca 102. gün)

Sinüs Lümeni & Akım Restorasyonu

Kısmi ve tam rekanalizasyon uzun dönem intrakraniyal hipertansiyon ve baş ağrısını önler.

Rekanalizasyon Karşılaştırması

DOAK (n = 179) %86.0 Başarılı Rekanalizasyon

Warfarin (n = 346) %84.1 Başarılı Rekanalizasyon

(Kohort Geneli: %36.6 tam açıklık, %48.2 kısmi rekanalizasyon, %15.2 tıkalı)

IPTW Lojistik Regresyon (Model 2):
aOR: 0.92 [%95 GA: 0.48 – 1.73; P = 0.79]
Klinik Çıkarım: DOAK'lar sinüs lümenini açmada Warfarin ile tamamen aynı güce sahiptir.

SAĞKALIM ANALİZİ BİR YILLIK KÜMÜLATİF SAĞKALIM EĞRİLERİ (KAPLAN-MEIER)

Şekil 2 Grafikleri

00:00

Kaplan-Meier: 1 Yıllık Takipte Klinik Olaylar

Oral antikoagülasyon başlangıcından itibaren 360 günlük olaysız sağkalım eğrileri

METRİK SENTEZİ REGRESYON MODELLERİNİN GÖRSEL FOREST PLOT ÖZETİ

Forest Plot Matrisi

00:00

Forest Plot: Risk Dağılımının Toplu Gösterimi

Model 2 Düzeltilmiş Tehlike (aHR) ve Olasılık Oranları (aOR) [DOAK vs. Warfarin]

*Majör Kanama riskindeki azalma istatistiksel olarak anlamlı tek klinik sonlanımdır (p = 0.02).

METODOLOJİK ELEŞTİRİ GÜÇLÜ YÖNLER VE KISITLILIKLAR (CRITICAL APPRAISAL)

Akademik Değerlendirme

00:00

Kritik Değerlendirme: Güçlü Yönler & Sınırlar

Kanıt düzeyini yorumlarken göz önünde bulundurulması gereken metodolojik sınırlar

Çalışmanın Güçlü Yönleri

En Geniş Örneklem: SVT alanında bugüne kadar DOAK ve Warfarin'i kıyaslayan dünyadaki en geniş çok uluslu hasta serisi (n=845).
Gerçek Yaşam (Real-World) Verisi: Katı klinik çalışma sınırlarının ötesinde heterojen hasta profili.
Gelişmiş İstatistiksel Düzeltme: IPTW ve Propensity Score Matching ile endikasyon yanlılığının minimize edilmesi.
Kombine Radyolojik Doğrulama: Yalnızca klinik nüks değil, objektif venöz rekanalizasyon analizi (n=525).

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Retrospektif Tasarım: Randomizasyon ve merkezi körleme olmaması nedeniyle rezidüel karıştırıcı faktörler kalabilir.
INR Takip Kalitesi Bilinmiyor: Warfarin alan hastaların olay anında subterapötik mi yoksa supraterapötik mi olduğu kaydedilmemiştir (TTR eksik).
Asemptomatik Kanama Tespiti: Rutin kontrol görüntülemesi yapılmayan asemptomatik vakalarda küçük kanamalar atlanmış olabilir.
Nüks Mekanizması: De novo tromboz ile anatomik uzanım dosya kayıtlarından her zaman kesin ayrılamamıştır.

KLİNİK UYGULAMA TEKİRDAĞ NKÜ NÖROLOJİ SERVİSİ VE POLİKLİNİK KARAR MATRİSİ

Reçeteleme Rehberi

00:00

Klinik Karar: Hangi Hastada Hangi Antikoagülan?

ACTION-CVT sonuçları ışığında yatak başı pratik antikoagülasyon algoritması

DOAK Öncelikli Düşünülecek Hastalar

Rutin SVT Olguları: Genetik trombofilisi hafif olan (Heterozigot FV Leiden vb.) veya geçici risk faktörlü (OKS, infeksiyon vb.) hastalar.
Başlangıçta İKK / Hemorajik Enfarkt Olanlar: Düşük majör kanama riski nedeniyle DOAK (özellikle Apiksaban) belirgin hemostatik güvenlik sağlar.
Aktif Çalışan / Uyum Sorunu Yaşayan Gençler: Rutin INR zorunluluğunun olmaması tedavi devamlılığını dramatik artırır.
Pratik Dozlama: Kohorttaki baskın deneyim nedeniyle Apiksaban 2x5 mg veya Rivaroksaban 1x20 mg.

Warfarin'de Israr Edilmesi Gereken Durumlar

Antifosfolipid Antikor Sendromu (APS): Özellikle üçlü pozitif olgularda DOAK trombotik olayları artırır; Warfarin mutlak zorunludur.
Mekanik Kalp Kapağı Olan Hastalar: DOAK kullanımı kontrendikedir.
Ağır Renal Yetmezlik: CrCl <15-30 mL/dk olan olgular.
Gebelik Dönemi: Oral ajanlar kontrendikedir; terapötik DMAH tercih edilmelidir.

SONUÇ EVE GÖTÜRÜLECEK TEMEL MESAJLAR (TAKE-HOME MESSAGES)

Klinik Özet

00:00

Özet: SVT Tedavisinde Yeni Dönem

ACTION-CVT çalışmasının nöroloji hekimliğine sunduğu temel çıkarımlar

1. Eşit Antitrombotik Güç

DOAK'lar, tekrarlayan venöz trombozu (SVT ve VTE) önlemede Warfarin ile tamamen benzer etkinliktedir (aHR: 0.94, p=0.84).

Erken veya geç nüks oranlarında hiçbir fark yoktur.

2. Üstün Kanama Güvenliği

DOAK tedavisi, majör kanama tehlikesinde %65'lik anlamlı bir risk azalması (aHR: 0.35, p=0.02) sağlamaktadır.

Özellikle intrakraniyal kanama riski yarı yarıya düşmektedir.

3. Eşit Rekanalizasyon

Venöz lümenin açılması açısından gruplar tamamen farksızdır (%86.0 vs %84.1, aOR: 0.92).

Venöz dolaşım eşit başarıyla yeniden restore edilir.

Son Söz ve Prospektif Gelecek:

ACTION-CVT, bugüne kadarki en güçlü gerçek yaşam verisiyle DOAK'ların SVT'de Warfarin'e karşı makul, etkili ve çok daha güvenli bir alternatif olduğunu kanıtlamıştır. Devam eden SECRET (NCT03178864) ve DOAC-CVT (NCT04660747) randomize çalışmaları bu bulguların kılavuzlarda en üst kanıt düzeyine erişmesini sağlayacaktır.

VAKAYA DÖNÜŞKANIT ✕ KLİNİK KARAR

SENTEZ

00:00

Vakamıza dönersek: kanıt ne diyor?

Gebe olmayan, APS ve aktif kanseri bulunmayan genç SVT hastasında Model 2 sonuçları

0.94

Tekrarlayan VTE (aHR) • fark yok

0.35

Majör kanama (aHR) • %65 daha az

0.92

Rekanalizasyon (aOR) • fark yok

DOAK makul bir seçenek

Başlangıçtaki intrakraniyal kanama modellerde düzeltilmiştir. Prospektif doğrulama için DOAC-CVT ve SECRET beklenmektedir.

Salonun oyu

Warfarin 0 • DOAK 0

Fikrini değiştiren var mı?

TEŞEKKÜR OTURUM KAPANIŞI & SORU-CEVAP

Tartışma

00:00

Sabırla Dinlediğiniz İçin Teşekkür Ederim

Soru, katkı ve klinik deneyim paylaşımlarınızı bekliyorum.

Dr. Esma Evgin

Nöroloji Anabilim Dalı • Asistan Hekim

Tekirdağ Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi

Slayt Haritası (İstediğinize Tıklayın)

Serebral Venöz Tromboz Tedavisinde Doğrudan Oral Antikoagülanlar (DOAK) ile Warfarin Karşılaştırması

Vizitte yeni hasta: warfarin mi, DOAK mı?

Klinik Arka Plan: SVT Neden Özel Bir Antikoagülasyon İster?

Mekanizma: DOAK Neden Üstün Bir Aday?

Kanıt Boşluğu: Neden Yeni Bir Kohorta İhtiyaç Vardı?

ACTION-CVT Tasarımı: 27 Merkez ve Katı Kriterler

Kohort Dağılımı ve Seçilen DOAK Rejimleri

Başlangıç Özellikleri: Gruplar Denk mi?

İstatistiksel Titizlik: Yanlılıklar Nasıl Engellendi?

Primer Etkinlik: Tekrarlayan Venöz Tromboz

Güvenlik Zirvesi: Majör Kanamada %65 Anlamlı Risk Azalması

Radyolojik Başarı: Venöz Rekanalizasyon Oranları

Kaplan-Meier: 1 Yıllık Takipte Klinik Olaylar

Forest Plot: Risk Dağılımının Toplu Gösterimi

Kritik Değerlendirme: Güçlü Yönler & Sınırlar

Klinik Karar: Hangi Hastada Hangi Antikoagülan?

Özet: SVT Tedavisinde Yeni Dönem

Vakamıza dönersek: kanıt ne diyor?

Sabırla Dinlediğiniz İçin Teşekkür Ederim

Serebral Venöz Tromboz Tedavisinde
Doğrudan Oral Antikoagülanlar (DOAK) ile Warfarin Karşılaştırması